Genetyczne podłoże schizofrenii ujawnione

Rozległe badania genetyczne przeprowadzone na 65 tys. ludzkich genomów ujawniły, że ryzyko schizofrenii wzrasta przy dziedziczeniu określonego wariantu genu odpowiadającego za przycinanie synaps (ang. synaptic pruning), czyli proces eliminowania połączeń między neuronami. Wyniki badań dowodzą, że podłożem tej dewastującej choroby psychiatrycznej mogą być określone warianty genów oraz proces biologiczny. Umożliwiają również wyjaśnienie znanej obserwacji, iż pierwsze symptomy schizofrenii pojawiają się w okresie dojrzewania, kiedy to przycinanie synaps jest szczególnie nasilone, oraz że mózgi pacjentów ze schizofrenią mają skłonność do wykazywania mniejszej liczby połączeń między neuronami. Gen kodujący białko dopełniacza C4 był dotychczas znany z roli jaką pełnił w układzie odpornościowym, natomiast obecnie dowiedziono, że odgrywa również główną rolę w procesie rozwoju mózgu i powstawaniu ryzyka schizofrenii. Dzięki temu odkryciu istnieje możliwość stworzenia w przyszłości strategii terapeutycznych ukierunkowanych na zwalczanie przyczyn a nie objawów choroby.

Badania, które opublikowano w styczniowym wydaniu prestiżowego czasopisma Nature prowadzili naukowcy z Centrum Badań Psychiatrycznych Instytutu Broad'a, Szkoły Medycznej Harvardu oraz Szpitala Dziecięcego w Bostonie. Schizofrenia jest zaburzeniem psychiatrycznym, które dotyka około procenta populacji i objawia się halucynacjami, wycofaniem emocjonalnym oraz obniżeniem poziomu funkcji poznawczych. Symptomy najczęściej pojawiają się, kiedy pacjent jest nastolatkiem lub dopiero wchodzi w dorosłość. Choroba ta po raz pierwszy została opisana 130 lat temu, jednak do dzisiaj nie stworzono efektywnej terapii, a w trakcie ostatniego półwiecza opublikowano zaledwie kilka prac stanowiących przełom w badaniu tego zaburzenia. Latem 2014 roku międzynarodowe konsorcjum pod przewodnictwem naukowców z Instytutu Broad'a zidentyfikowało ponad 100 regionów ludzkiego genomu powiązanych z czynnikami ryzyka schizofrenii. Najnowsza praca wskazuje gen oraz określony proces biologiczny obserwowany w mózgu człowieka, które mogą mieć największe znaczenie przy rozwoju zaburzenia.

W trakcie badań zebrano próbki DNA od ponad 100 tys. osób z 30 krajów oraz przeprowadzono szczegółową analizę ponad 65 tys. ludzkich genomów. W badaniach wykorzystano innowacyjną technikę analityczną, wykonano badania próbek mózgów pochodzących od setek zmarłych pacjentów oraz wykorzystano modele zwierzęce, dzięki którym udowodniono, że białko dotychczas wiązane tylko z układem odpornościowym wpływa również na proces rozwoju mózgu. Naukowcy skupili się na regionie genomu zawierającym gen kodujący białko dopełniacza C4. W odróżnieniu od większości genów, charakteryzuje się on wysokim stopniem zróżnicowania strukturalnego - różni ludzie mają różną liczbę kopii oraz typów tego genu. Odkryto, że struktura genu C4 (DNA) może umożliwić przewidzenie jego aktywności (RNA) w mózgu każdej z badanych osób. Dzięki tej informacji określono aktywność genu C4 w genomach 65 tys. osób zdrowych i chorujących na schizofrenię. Uzyskane dane ujawniły uderzającą korelację - u pacjentów posiadających określony typ struktury genu kodującego C4 wykryto większą ekspresję tego genu oraz większe ryzyko zachorowania na schizofrenię.

Ale w jaki sposób białko C4, dotychczas wiązane z układem odpornościowym człowieka, wpływa na ryzyko zachorowania na schizofrenię? Odpowiedź na to pytanie znaleziono badając eksperymentalny model przycinania synaptycznego u specjalnie wychodowanych myszy, posiadających różną liczbę kopii genu kodującego białko C4. Odkryto, że białko C4 odgrywa kluczową rolę w procesie przycinania synaps w trakcie dojrzewania mózgu. Jest ono niezbędne, aby inne białko (C3) zostało osadzone na synapsie, która ma zostać przycięta. Co więcej, badania sugerują, iż u zwierząt, u których wykryto wyższą aktywność C4 w trakcie kluczowego okresu rozwoju mózgu, eliminowanych jest więcej synaps. Odkrycie to może pomóc w wyjaśnieniu, dlaczego mózgi ludzi chorych na schizofrenię mają cieńszą korę mózgową z mniejszą ilością synaps, niż mózgi ludzi zdrowych. Badania te mogą również pomóc wyjaśnić, dlaczego pierwsze objawy schizofrenii pojawiają się w okresie dojrzewania.

Oprócz oczywistych wartości poznawczych, uzyskana wiedza może być w przyszłości podstawą nowej terapii polegającej na "częściowym wyłączaniu" procesu przycinania synaps u młodych ludzi wykazujących pierwsze symptomy schizofrenii.